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在亨廷顿氏舞蹈病中，蛋白质形成有毒团块杀死脑细胞。
斯托尔斯医学研究所
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斯托尔斯医学研究所
在亨廷顿氏舞蹈病中，蛋白质形成有毒团块杀死脑细胞。
斯托尔斯医学研究所
阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症等疾病是由有毒的蛋白质团块引起的，这些蛋白质团块像森林大火一样在大脑中蔓延。
现在，科学家们表示，他们已经弄清楚至少其中一种疾病的火源是如何引发的。 他们还展示了如何将其熄灭。
这一发现涉及亨廷顿氏病，这是一种罕见的遗传性脑部疾病，它缩短了词曲作者伍迪·格思里 (Woody Guthrie) 的生命。 但这项研究对其他退行性脑部疾病有影响，包括阿尔茨海默氏症。
在佛罗里达州朱庇特的 Wertheim UF Scripps 研究所研究神经退行性疾病的 Corinne Lasmézas 说，它为找到导致阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的初始事件“开辟了道路”。 她没有参与这项研究。
亨廷顿舞蹈症患者“开始失去对身体运动的控制，随着时间的推移他们会出现精神障碍，最终他们会死去，”该研究的作者、密苏里州堪萨斯城斯托尔斯医学研究所的研究员 Randal Halfmann 说.
与其他神经退行性疾病一样，当大脑中的蛋白质折叠成异常形状并开始粘在一起时，亨廷顿舞蹈症就会发生。 然后这些异常蛋白质团块开始导致附近的蛋白质错误折叠并结块。
“随着疾病的发展，你实际上是在观察一场森林大火，”哈夫曼说。 “而你正试图弄清楚是什么开始了它。”
从本质上讲，哈夫曼的团队想要找到导致致命火焰的分子火柴。
看细胞内部
为此，他们需要记录一个转瞬即逝且通常不可见的事件。 这叫做成核，错误折叠的蛋白质开始聚集和增殖的那一刻。
该团队开发了一种在单个细胞内进行实验的方法。 他们使用基因调整创造了数百种称为 PolyQ 的蛋白质片段，这种片段在亨廷顿舞蹈症中变得有毒。
该团队将不同版本的 PolyQ 放入一个细胞中，然后寻找错误折叠和结块的迹象。
“这有点像你在一个黑暗的房间里，你试图弄清楚房间的形状，”Halfmann 说。 “你只是不停地撞到东西，最终你撞到足够多的东西才能弄清楚它到底是什么样子。”
Halfmann 说，试错法奏效了。 “在大脑中引发这场小森林火灾的是一个单一的 PolyQ 分子。”
一旦该团队确定了该分子，他们就能够找到一种方法来防止它传播——至少在实验室是这样。 诀窍是用蛋白质淹没细胞，实际上是在火焰造成任何损害之前将其熄灭。
Halfmann 说，下一步将是开发一种可以对人体产生类似作用的药物。
“最终，只有我们真正创造出一种疗法才重要，”他说。 “否则，只是学业。”
Lasmézas 说，这项研究还可能导致其他神经退行性疾病的新疗法，这些疗法可以防止导致脑损伤的级联事件。
“火开始时你必须回去，这样火就不会蔓延到整个森林，”她说。
阿尔茨海默病研究的教训？
阿尔茨海默病领域似乎正在吸取教训。
早期的药物针对的是在患有这种疾病的人大脑中发现的大淀粉样斑块。 但这些药物并没有奏效，也许是因为他们试图消除的斑块只是已经被烧毁的森林的烧焦残骸。
Lasmézas 说，最新的药物，如 lecanemab，仍然可以去除大块淀粉样蛋白，“但它们也能识别出更小、毒性更大的那些。这就是为什么它们能更有效地阻断神经元毒性。”
Lasmézas 说，这些较小的团块在斑块出现之前形成，并且更接近最初引发阿尔茨海默氏症的事件。
Lasmézas 说，像亨廷顿舞蹈症这样的研究表明，科学家们终于接近于减缓或阻止包括帕金森氏症和阿尔茨海默氏症在内的疾病的策略。
“很长一段时间，我们对神经退行性疾病的机制知之甚少，”她说。 “在过去，比方说，15 年里，知识确实发生了爆炸式增长。”
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