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吨在精神病学家和神经科学家埃里克·内斯特勒 (Eric Nestler) 的实验室里，抑郁症在老鼠身上表现出来的方式令人难以忘怀。 当与未知鼠标一起放入围栏时，它们会坐在角落里，表现出一点兴趣。 当提供含糖饮料时，他们似乎几乎没有注意到。 当放入水中时，它们并没有游泳——它们只是躺在那里，四处漂流。
这些老鼠已经暴露在“社交失败压力”下，这意味着年长、体型更大的老鼠一再宣称它们对它们的统治地位。 这是一种旨在诱发小鼠抑郁症的方案，但在 Nestler 的实验室中，它对某些小鼠的影响大于其他小鼠：那些有早期创伤史的小鼠。
纽约西奈山伊坎医学院的 Nestler 说：“人们在这些小鼠和大鼠模型中清楚地看到，一些早年生活压力过大的人确实表现出对晚年生活压力更敏感。”
这似乎对人类也是如此。 原因尚不清楚，但越来越多的证据表明，部分答案在于表观遗传学——在不改变遗传密码的情况下修改基因功能的过程。 许多研究人员现在认为，童年创伤会在生物学上嵌入我们的身体，改变我们基因的工作方式，并使我们的心理健康处于危险之中。
如果这种想法成立，它将为激进的新疗法打开大门。 正如基因编辑有望为从心脏病到癌症的一切事物提供新疗法一样，有些人认为修补表观基因组可以帮助我们逆转创伤造成的伤害——本质上是为我们提供了一种从物理上消除过去伤疤的方法.
A尽管有时艰难的童年可以使人更有弹性，但“早年生活创伤是一系列精神疾病的最强风险因素，尤其是抑郁症和焦虑症”，内斯特勒说。 断言这一点的最大型研究之一是 2010 年的一篇论文，其中包含来自 21 个国家/地区的 50,000 多名成年人的数据。
研究发现，几乎所有类型的童年创伤——从父母死亡到家庭药物滥用——都与成年后的精神疾病显着相关。 值得注意的是，分析表明，如果我们以某种方式摆脱所有童年逆境，我们将看到心理健康诊断减少近三分之一。
但要了解这种联系的生物学成分，我们需要进行受控动物实验。 正是在这些研究中，研究人员看到了早年的逆境如何导致表观遗传修饰。
这种修饰最容易被认为是直接在我们的 DNA 上或周围的“标签”。 它们以不同的方式调节特定基因被读取的难易程度以及基因编码的蛋白质是否产生，这一过程称为基因表达。 “人们有时使用的比喻是 [a piece of] 音乐，”哈佛大学的社会和精神病学流行病学家 Erin Dunn 说。 “一个作曲家……可能会添加某些注释以带出某些东西。”
在实验中，研究人员可以通过让动物在生命早期承受压力来扮演作曲家并改变基因表达。 例如，在一项研究中，内斯特勒和他的同事每天将小鼠幼崽与它们的母亲分开几个小时，结果发现数百个基因在与抑郁症相关的大脑区域中的表达发生了改变。 正是这些老鼠在接受社交挫败压力协议后，以更高的速度发展为抑郁症。
问题是没有办法在人类身上复制它。 让儿童遭受创伤是不道德的，研究人员需要移除脑组织以分析那里发生了哪些表观遗传变化。 但是，慕尼黑马克斯普朗克精神病学研究所的神经科学家 Elisabeth Binder 说：“死后大脑数据有证据表明我们可能会看到类似的事情 [in humans]”
她指的是一项检查自杀者大脑的研究。 作者发现经历过童年虐待的人和没有经历过童年虐待的人在压力相关基因上存在表观遗传差异。 这是很好的证据，但为了找出人们的虐待历史，作者不得不询问失去亲人的亲属，这可能并不总是可靠的，宾德说。
相反，研究人员想要测试活人。 这意味着在大脑外部寻找表观遗传标记，例如唾液或血液。 虽然目前还不清楚它们在多大程度上反映了大脑的变化，但它是科学家们最好的，而且它确实讲述了一个引人入胜的故事——不仅仅是表观遗传疤痕，还有极端的进化生存策略。
A越来越流行的研究人类表观遗传变化的方法是通过表观遗传时钟。 随着年龄的增长，我们会选择与年龄密切相关的某些标签，因此科学家可以通过查看我们有多少标签来量化我们的“生理年龄”。 通过这种方式，他们可以确定我们的生理衰老速度是快了还是慢了。
最近，Binder 首次针对 3 至 5 岁有虐待史的儿童使用了表观遗传时钟。 她发现了一个明显的规律：表现出抑郁和焦虑迹象的受虐待儿童在生物学上比同龄人大将近三个月——对于他们的年龄来说很多。 他们受到的虐待越严重，他们的年龄就越大。
在此类研究的支持下，人们很容易认为加速衰老完全是有害的。 但现实可能更复杂，加州大学洛杉矶分校的心理学家詹妮弗萨姆纳说。
她区分了两种创伤：威胁和剥夺。 “受到威胁的经历——因此有可能发生暴力、身体伤害——这些经历似乎与这些加速生物衰老的指标特别相关，”她说。 根据她的研究，这也恰逢青春期提前。 但在剥夺的情况下，比如忽视，青少年会晚些进入青春期，他们的生理年龄不受影响。
从一个相当冷酷的进化镜头来看，这是有道理的。 在充满威胁的环境中，更快地成长意味着您可以更快地繁殖，以防生命短暂。 但在资源有限的贫困环境中，萨姆纳说：“在那个时候尝试开发和繁殖可能不会那么有益。”
因此，一些创伤引起的变化可能是进化策略的一部分，该策略将生殖时间置于幸福之前。 “加速衰老实际上可以增加生殖健康，但从长远来看，这可能意味着对身心健康产生更多不利影响，”她说。
对于那些希望生存而不仅仅是繁殖的人来说，这似乎是一个艰难的交易，并提出了一个问题：如果表观遗传变化刚刚出现，我们能否不扭转它们？
吨他的简短回答是，嗯，可能。 科学家可以使用创新的基因编辑工具 Crispr-Cas9 的一个版本来编辑表观基因组，其中 Cas9 酶被停用，因此它无法剪断 DNA。 “这不像是切割基因然后插入一些东西，”伊利诺伊大学芝加哥分校的神经科学家 Subhash Pandey 说。 相反，它只是在基因组中找到正确的点，然后可以删除或添加标签。
在去年的一项研究中，Pandey 使用这种称为 Crispr-dCas9 的表观遗传版本来消除大鼠青少年酗酒引起的表观遗传变化。 他之前的工作将杏仁核（大脑的恐惧中心）的这种特殊变化与成年人焦虑和饮酒的增加联系起来。
在青春期注射酒精的老鼠比不喝酒的其他啮齿动物明显更焦虑。 但当 Pandey 扭转酒精引起的变化时，他们的焦虑下降到正常水平。 反之亦然； 当 Pandey 将这种改变介绍给青春期不饮酒的老鼠时，它们反过来变得焦虑起来。
要将表观遗传编辑用于人类还有很长的路要走，但 Pandey 认为“表观基因组编辑在未来的治疗中具有很高的潜力”。 他说，任何新疗法都必须解决长期疗效和安全性等问题。
然而，当谈到由许多不同基因塑造的抑郁症和焦虑症时，内斯特勒就更加犹豫了。 “导致一个人抑郁的原因可能与导致另一个人抑郁的原因非常不同，”他说。 这可能会让找到正确的标签来逆转变得棘手。
Pandey 的老鼠也通过手术安装了管子，以便 Crispr（“成簇规律间隔的短回文重复序列”的缩写）系统到达它们的杏仁核。 对于大多数疾病，Nestler 说：“我们需要一些对人们来说更容易的东西。” 除了 Crispr，一个选择可能是一种去除标签的表观遗传药物。 美国食品和药物管理局已经批准了一些针对某些癌症的药物。 尽管对副作用的担忧仍然存在，但 Nestler 说：“我们也对它们在抑郁症方面的潜力非常感兴趣。”
欧其他人认为药物和基因编辑不应掩盖表观遗传学最引人注目的地方：它对环境的反应能力。 “这些标记是对我们生活经历的动态反应，”邓恩说，他的目标是预防抑郁症，而不仅仅是治疗抑郁症。 “有些东西可以 [shift] 人们获得健康结果的风险。”
换句话说，我们应该在儿童被诊断为成年人之前尝试修复他们的创伤——不是通过心理健康 Crispr，而是通过社会支持和治疗。 她说，相反，表观遗传学可以作为一种生物标志物来标记处于特定风险中的儿童。
可以说，我们不需要表观遗传学来告诉我们有创伤史的孩子需要帮助。 然而，邓恩说：“你和我在逆境方面可能有完全相同的经历，但从生物学角度来看，它对我们的影响不同。” 在公共预算有限的情况下，将真正受到创伤的人与恢复力强的人分开可能是有价值的。
她是对的，并不是每个经历过创伤的人都受到同样的影响； 这甚至出现在 Nestler 的老鼠身上。 最容易抑郁的人在童年后期经历过创伤，而那些早期遭受创伤的人——也许有更多时间恢复——表现出更强的适应力。
但如果我们接受表观遗传药物和基因编辑，那也可能有捷径。 Nestler 最近发现了一种弹性调节基因网络，该网络可以通过表观遗传方式得到增强，并可以为成人提供新的药物靶点。 “几十年来，该领域的大部分努力都是为了消除压力的不良影响，”他说。 “人们也可以尝试建立自然恢复机制。”
显然，不会缺少要摆弄的标签。 问题仍然是我们是否愿意为此出谋划策。
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