最新肾癌治疗进展：须知

D河。 David McDermott 在 1990 年代开始治疗肾癌患者。 那时，他说他的大多数晚期疾病患者的预后令人沮丧。 “我们的治疗选择很少，患者的生存期只有一年或更短，”他回忆道。 “放疗和化疗都试过了，但都没有效果。”

当研究人员发现与大多数其他形式的癌症相比，肾癌具有高度的“血管生成性”时，情况开始发生变化，这意味着肾肿瘤富含血管。 这一见解支持了血管生成抑制剂的开发，这是一种切断这些肿瘤血液供应的药物。 哈佛医学院医学教授、波士顿贝丝以色列女执事医疗中心的癌症专家麦克德莫特说：“这些药物非常有效，因为生物学是导致大多数肾癌的原因。” 预期寿命翻了一番——这是一个巨大的飞跃，但仍有很大的改进空间。

一项更重大的突破——一些癌症研究人员称这一突破彻底改变了肾癌的治疗——仅在十年前才出现。 “改变事物的重大创新是免疫检查点抑制剂，”麦克德莫特说。 许多癌症，包括肾癌，都有内置的防御机制，可以抵御人体免疫系统的攻击。 免疫检查点抑制剂有助于阻止这些防御。 “如果你将肿瘤对免疫攻击的防御视为铁丝网，那么这类免疫治疗药物旨在覆盖铁丝网并让免疫系统发挥作用，”他解释道。

肾癌是男性和女性最常见的 10 种癌症之一：根据美国癌症协会的数据，到 2022 年将诊断出约 79,000 例新病例。 首次诊断出癌症时，超过 20% 的患者已经患有晚期疾病，这意味着癌症已经扩散到肾脏以外。 即使在那些癌症局限于肾脏并接受手术的人中，也有 30% 的人最终会发展为转移性疾病。

免疫检查点抑制剂仍然是肾癌的主要治疗方法之一，这些药物科学的最新发展仍然是治疗进步的一个重要故事。 但这不是故事的全部。 在这里，麦克德莫特和其他专家描述了当前的护理环境，包括最新的创新。

解开免疫系统的束缚

三十年前，美国免疫学家 Jim Allison 领导的研究工作揭示了免疫检查点的存在。 具体来说，他和他的同事发现免疫系统 T 细胞表面的一种蛋白质充当检查点或刹车，以防止过度热心的免疫系统反应。

艾莉森的工作导致发现癌细胞以允许它们限制或逃避人体内置保护的方式利用这些检查点。 这些见解导致了药物的出现，这些药物改变了癌症治疗的面貌，包括肾癌。 “Jim Allison 教授的工作开辟了免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法的领域，这导致了我们现在看到的免疫疗法的黄金时代，”该大学的肿瘤学家和癌症研究员 Nizar Tannir 博士说位于休斯顿的德克萨斯 MD 安德森癌症中心。 美国食品药品监督管理局（FDA）于 2015 年批准了首个用于治疗肾癌的免疫检查点抑制剂。此后，更多此类药物获得了 FDA 的批准。 它们针对 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1——免疫细胞上的蛋白质，可以限制免疫系统对癌细胞的攻击。

即使在没有转移性肾癌的人中，免疫检查点抑制剂现在也正在作为肾脏手术后的治疗方法进行测试。 “局限于器官的肾癌患者通常会接受肾切除术，”Tannir 说，他指的是一种涉及切除肾脏的手术。 “就在去年 11 月，FDA 批准了 pembrolizumab 用于肾切除术后复发风险高的患者。” 该批准是在一项临床试验表明，与接受安慰剂的患者相比，接受 pembrolizumab 的患者在术后两年内存活和无病的可能性显着增加。

虽然免疫检查点抑制剂开始作为“二线”疗法，仅在其他疗法失败后使用，但它们越来越多地被用作一线疗法。 “这可能是过去五年来最大的创新，”麦克德莫特说。 他解释说，免疫检查点疗法的一个有趣之处在于，一些反应最好的患者是肿瘤侵袭性最强的患者。 “这与你在化疗中看到的相反，在化疗中，患有更多惰性肿瘤的患者通常受益更多，”他说。 为什么会这样？ 其中一种理论是侵袭性癌症可能看起来与正常组织非常不同，因此免疫系统一旦松开刹车，就能更好地定位和攻击这些肿瘤。 由于一些肾癌发展迅速，因此最好尽快开始免疫检查点治疗。 “通过早期给予免疫治疗，作为一线治疗，更多的患者不会过早死亡，”他说。

免疫疗法的另一项进步涉及使用这些药物的组合——彼此或与其他肾癌药物——而不是单独部署它们。 目前，麦克德莫特说，将单一免疫检查点抑制剂与较老的肾癌药物（血管生成抑制剂）结合使用更为常见。 “这是旧的一线疗法——血管靶向药物——与新的一线疗法的融合，”他说。 “当你把它们放在一起时，大部分好处是相加的，但在某些患者中，它也可以是协同作用的。” 换句话说，这些药物一起使用可能比单独使用时更好。

虽然联合使用两种或多种免疫检查点抑制剂不太常见，但一些组合已获准在美国和欧洲使用。 麦克德莫特说他是这种方法的支持者，尽管有更大的潜在不良反应。 “阻断这些免疫检查点中的两个而不是一个可以显着增加对肿瘤和正常组织的免疫反应，”他说。 “所以它似乎增加了疾病缓解的机会，但它也增加了毒性的机会。”

这种毒性风险会增加多少？ 在服用一种免疫检查点抑制剂时，他估计大约十分之一的患者因副作用而被迫停止治疗，其中可能包括关节疼痛、肠道功能障碍和其他使人衰弱的症状。 当添加第二次免疫疗法时，这一比率翻倍至十分之二。 即使不必停止治疗，当有人服用多种免疫疗法时，副作用往往会更加严重。 “这真的归结为适当的治疗目标的哲学，”他说。 “大多数肿瘤学家不认为肾癌是一种可治愈的疾病。” 因此，他说他们倾向于选择副作用较小且近期效果良好的药物组合。 “我认为联合使用免疫检查点抑制剂的长期结果更好，但有必要进行比较试验来正式解决这一重要争论，”他说。

其他专家也同意他的观点，即免疫疗法的组合可能为长期生存提供最佳机会。 “如果您在第一个免疫检查点抑制剂获批前 10 年观察中位生存期，临床试验报告新诊断的转移性癌症患者的中位总生存期为 20 至 30 个月，”临床主任和肾癌的 Martin Voss 博士说纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的专家。 他引用了使用免疫检查点抑制剂进行联合治疗的最新研究，他说大多数患者的中位生存期估计为 50 个月或更长时间。 “所以这几乎是原来的两倍，并且能够实现完全缓解的患者比例要高得多，”他说。

最后一点暗示了肾癌研究的一个引人注目的领域。 为什么有些患者对目前的药物反应如此之好——在某些情况下，癌症被根除——而其他人却没有？ 肿瘤分析和肾癌生物标志物（癌症特征或特征的统称）的进步可能有助于解决这个难题。

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揭开敌人的面纱

癌症研究的一个主要主题——不仅仅是肾癌——是认识到这种疾病是高度可变的。 沃斯说，肾癌有不同的“风味”或分子亚型，这有助于专家了解癌症如何演变以及为什么它可能对不同类型的治疗产生反应。 通过研究肾癌生物标志物，他和其他专家希望他们能够更好地预测哪些患者在特定药物或药物组合方面表现最好。

“一些肿瘤似乎更依赖于以某种方式改变的新陈代谢，而另一些则在很大程度上依赖于肿瘤血管系统，”他说。 了解这些变异及其治疗后果，并确定评估肾癌患者是否存在这些变异的方法，对于改善预后至关重要。 他说，科学家们正在研究如何更好地解决这些变化，“以使人们得到正确的治疗”。

肾脏生物标志物和亚型也有助于改进肾癌靶向治疗（包括免疫疗法）的科学性。 “如果你了解癌细胞表面发生的情况，你就可以提供更多的定向疗法，并获得更有效的免疫反应，”Voss 说。 例如，嵌合抗原受体或 CAR 是分子工程蛋白质，旨在与癌细胞（但不是健康细胞）结合并引发免疫反应。 虽然这些已成功用于其他癌症，但它们直到最近才进入临床肾癌试验。 “整个领域都在为这些结果屏住呼吸，我们应该在未来一两年内获得这些结果，”他说。 这些可能会为肾癌治疗提供另一个重大飞跃。

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更多乐观的理由

在肾癌护理方面还有很多事情要做。 麦克德莫特说，另一个有希望的进步涉及一类称为缺氧诱导因子 (HIF)-2α 抑制剂的药物。 HIF-2α 帮助癌性肿瘤形成新的血管，更有效地利用营养，并以其他方式调整以支持其扩散和生存。 HIF 抑制剂是可以阻止所有这些调整的药物。 “这些 HIF-2α 药物的早期结果令人鼓舞，”他说。 同时，他说许多新型免疫疗法和靶向疗法也在开发中。

从 10,000 英尺的角度来看，似乎已经奠定了治疗基础——在某些情况下，还建立了令人印象深刻的基础——最终将为大多数晚期肾癌患者带来可靠的缓解。 曾经致命的癌症已经得到成功治疗。 展望未来，癌症亚型和生物标志物图谱的发展应有助于确保为患者提供副作用风险最低的最有效药物。 考虑到治疗情况在过去 5 年或 10 年内发生了如此巨大的变化，我们有理由期待在不久的将来会取得更大的进步。

正如 MD Anderson 的 Tannir 所说，“患者比以往任何时候都更有希望提高生存率，甚至是完全和持久的缓解并有治愈的潜力。”

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