科学家发现衰老时钟可以加速和逆转衰老

我已经 13 年了，但大卫辛克莱博士和他的同事们终于回答了是什么导致衰老的问题。 在 1 月 12 日发表的一项研究中 细胞哈佛医学院保罗·F·格伦衰老研究生物学中心的遗传学教授和联合主任辛克莱描述了一种突破性的衰老时钟，它可以加速或逆转细胞的衰老。

研究衰老的科学家一直在争论驱动细胞衰老过程的因素——主要集中在 DNA 突变上，随着时间的推移，这些突变会扰乱细胞的正常运作并引发细胞死亡过程。 但这一理论并没有得到这样一个事实的支持，即老年人的细胞通常不会充满突变，而且携带较高突变细胞负担的动物或人似乎不会过早衰老。

因此，辛克莱专注于基因组的另一部分，称为表观基因组。 由于所有细胞都有相同的 DNA 蓝图，因此表观基因组使皮肤细胞变成皮肤细胞，使脑细胞变成脑细胞。 它通过向不同的细胞提供不同的指令来做到这一点，让哪些基因开启，哪些基因保持沉默。 表观遗传学类似于裁缝师根据图案来制作衬衫、裤子或夹克的指令。 起始面料相同，但图案决定了最终服装的形状和功能。 对于细胞，表观遗传指令导致细胞在称为分化的过程中具有不同的物理结构和功能。

在里面 细胞 在论文中，Sinclair 和他的团队报告说，他们不仅可以在加速的时间线上使小鼠衰老，而且还可以逆转衰老的影响，并使动物恢复一些年轻的生物学迹象。 这种可逆性有力地证明了衰老的主要驱动因素不是 DNA 突变，而是表观遗传指令中的错误以某种方式出错。 辛克莱长期以来一直提出，衰老是失去细胞继续运作所需的关键指令的结果，他称之为衰老信息论。 “潜在的衰老是细胞中丢失的信息，而不仅仅是损伤的积累，”他说。 “这是思考衰老的范式转变。 “

他的最新结果似乎支持该理论。 Sinclair 说，这类似于软件程序在硬件上运行的方式，但有时会损坏并需要重新启动。 “如果衰老的原因是因为细胞充满了突变，那么就不可能逆转衰老，”他说。 “但通过证明我们可以逆转老化过程，这表明系统完好无损，有备份副本，软件需要重新启动。”

在老鼠身上，他和他的团队开发了一种方法来重启细胞以重新启动表观遗传指令的备份副本，从根本上消除使细胞走上衰老道路的损坏信号。 他们通过在年轻小鼠的 DNA 中引入断裂来模拟衰老对表观基因组的影响。 （在实验室之外，表观遗传变化可能由许多因素驱动，包括吸烟、接触污染和化学物质。）一旦以这种方式“老化”，在几周内辛克莱发现老鼠开始表现出年龄较大——包括灰色皮毛、尽管饮食没有改变但体重较低、活动减少和虚弱增加。

重新启动以基因疗法的形式出现，涉及三个基因，这些基因指示细胞重新编程自己——在老鼠的例子中，这些指令引导细胞重新开始表观遗传变化，这些变化定义了它们的身份，例如肾脏和皮肤细胞，两种容易受到衰老影响的细胞类型。 这些基因来自所谓的 Yamanaka 干细胞因子组——诺贝尔科学家 Shinya Yamanaka 在 2006 年发现的一组四个基因可以将成体细胞的时钟倒回到它们的胚胎干细胞状态，这样它们就可以开始发育，或分化过程，从头再来。 辛克莱不想完全抹去细胞的表观遗传历史，只是重新启动它足以重置表观遗传指令。 使用四个因素中的三个可以使时钟倒转约 57%，足以让小鼠再次年轻。

“我们不是在制造干细胞，而是让时光倒流，让它们重新获得身份，”辛克莱说。 “我对它的普遍运作感到非常惊讶。 我们还没有找到一种我们不能向前和向后老化的细胞类型。”

使小鼠细胞恢复活力是一回事，但这个过程对人类有效吗？ 这是 Sinclair 的下一步，他的团队已经在非人类灵长类动物身上测试该系统。 研究人员正在连接一个生物开关，通过将重编程基因的激活与抗生素多西环素联系起来，使他们能够打开和关闭时钟。 给予动物多西环素会开始倒转时钟，而停止药物则会停止该过程。 辛克莱目前正在用人类神经元、皮肤和成纤维细胞对系统进行实验室测试，这些细胞有助于结缔组织。

2020 年，Sinclair 报告说，在老鼠身上，这个过程恢复了老年动物的视力； 目前的结果表明，该系统不仅可以应用于一个组织或器官，还可以应用于整个动物。 他预计眼部疾病将是用于测试人类衰老逆转的第一个条件，因为基因疗法可以直接注射到眼部区域。

“我们认为衰老背后的过程以及与衰老相关的疾病是不可逆转的，”辛克莱说。 “就眼睛而言，存在一种误解，认为你需要重新长出新的神经。 但在某些情况下，现有单元无法正常工作，因此如果您重新启动它们，它们就可以了。 这是一种思考医学的新方式。”

这可能意味着许多疾病——包括心脏病等慢性疾病，甚至阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病——都可以通过逆转导致这些疾病的衰老过程在很大程度上得到治疗。 甚至在此之前，该过程可能成为研究这些疾病的研究人员的重要新工具。 在大多数情况下，科学家依靠年轻的动物或组织来模拟衰老疾病，这并不总是忠实地再现衰老状况。 新系统“使小鼠迅速变老，因此我们可以，例如，使人类脑组织与 70 岁老人的脑组织相当，并使用小鼠模型中的脑组织以这种方式研究阿尔茨海默氏病，”辛克莱尔说。

除此之外，能够使组织、器官甚至整个动物或人衰老和恢复活力的意义是令人费解的。 辛克莱 (Sinclair) 多次使眼部神经恢复活力，这给生物伦理学家和社会提出了一个更具生存意义的问题，即考虑不断倒退衰老的时钟意味着什么。

这项研究只是重新定义衰老意义的第一步，Sinclair 是第一个承认它提出的问题多于答案的人。 “我们不了解恢复活力的真正作用，但我们知道它是有效的，”他说。 “我们可以用它来使身体的某些部位恢复活力，并有望制造出革命性的药物。 现在，当我看到一个年长的人时，我不会把他们看成老，我只是把他们看成是需要重新启动系统的人。 这不再是能不能复兴的问题，而是何时的问题。”

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