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佐里卡纳斯塔西奇
Apellis Pharmaceuticals, Inc.（纳斯达克股票代码：APLS) 的故事是，在一个体面的市场和未满足的需求的迹象下，该公司进行了两次试验。 一个略微成功，另一个在 12 个月的数据中失败，但在 18 个月的数据中表现更好。 这是 应该是 NDA 的基础，然后在 24 个月的数据上做得更好，这导致了 NDA 修正案。 同时，它在批准的适应症方面面临竞争。
APLS 是一家市值 59 亿美元的公司，我在 6 月份报道过，讨论了他们在地理萎缩或继发于年龄相关性黄斑变性（“AMD”）的 GA 中的 pegcetacoplan 的混合数据。 我当时说过，虽然数据参差不齐，但 pegcetacoplan 在这个适应症上似乎是值得批准的。 现在，在经过多次延误和困惑之后，该公司终于获得了 pegcetacoplan 的第二个 PDUFA 日期，即 2023 年 2 月 26 日。
Pegcetacoplan，商标为 EMPAVELI，已在美国获准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)。该药物被发现在第 16 周时血红蛋白水平相对于基线的变化方面优于重磅药物 soliris。在 PEGASUS 试验中，有一项两者在保持不输血的患者指标方面存在巨大差异，在第 16 周时，85% 和 15% 的患者保持不输血。该药物于 2021 年 5 月获得批准。
Apellis 很快面临的一个困难是其 PNH 特许经营权，即 Novartis AG (NVS) iptacopan 的形式。 这是一种口服药物，在交叉试验的基础上被认为不劣于 EMPAVELI。 根据 Evaluate 的说法，作为一种每日两次的口服药丸，比 EMPAVELI 每周两次、每次 30 分钟的皮下输注更方便。
来到 GA，这是导致全球超过 500 万人和 100 万美国人失明的主要原因。 该公司针对 GA 适应症进行了三项研究，总计超过 1500 名患者。 结果显示：
…每月一次和每隔一个月一次的 pegcetacoplan 治疗在 1,500 多名患者的广泛异质人群中导致具有临床意义的 GA 病变生长减少。 Pegcetacoplan 在所有三项研究中均表现出良好的安全性。
当试验未达到统计显着性时，公司有时会使用“具有临床意义”这一短语，在 DERBY 试验的每月剂量中就是这种情况，而对于 DERBY 和 FILLY 试验中的每隔一个月一次的剂量，其中分子基本没有达到试用的目的。 我还注意到，没有一项试验能够在 12 个月时将病灶增长率降低 20%，这被认为是显着性的基准。 当时 Pegcetacoplan 能达到的最佳水平是 18%。
在我之前的报道中，我也注意到了一些棘手的安全问题； 在第 18 个月时，分别有 9% 和 6% 的每月和每隔一个月剂量的患者看到脉络膜新生血管形成的情况。 这是视力丧失的一个重要原因，尽管与 GA 不同，它可以用抗 VEGF 疗法治疗。
我必须指出，每月一次治疗的 18 个月数据最终使病灶生长率降低了 21%。 因此，该分子确实达到了统计显着性，尽管幅度很小； 该公司计划在 9 月发布 24 个月的数据。
这是表格中的一些数据：
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Apellis 的 pegcetacoplan 的第 3 期数据 |
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与合并的假手术相比，18 个月时 GA 病变生长减少 |
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学习 |
每月一次的 Pegcetacoplan |
标称 p 值 |
Pegcetacoplan 每隔一个月 |
标称 p 值 |
|
奥克斯（637 分） |
22% |
<0.0001 |
16% |
0.0018 |
|
德比战（621 分） |
13% |
0.0254 |
12% |
0.0332 |
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与合并的假手术相比，1 年时 GA 病变生长减少 |
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每月一次的 Pegcetacoplan |
P值 |
Pegcetacoplan 每隔一个月 |
P值 |
|
|
奥克斯（637 分） |
22% |
0.0003 |
16% |
0.0052 |
|
德比战（621 分） |
12% |
0.0528 |
11% |
0.0750 |
资料来源——来自 Evaluate 的公司资料。
所以我们可以看到数据并不完全简单。 其他玩家在 GA 指示中的数据不佳； 罗氏 (OTCQX:RHHBY) 和 Gemini Therapeutics (GMTX) 浮现在脑海中。 我们也可以猜测 FDA 可能对数据有困难。
FDA 最初给予他们优先审查地位，这意味着审查期为 6 个月而不是 10 个月。这意味着最初的 PDUFA 日期为 11 月 26 日。 FDA 也没有计划召开咨询委员会会议。
该公司在 8 月下旬发布的 2 年期数据加剧了混乱。 积极的部分是：
该公司在 8 月 24 日的一份新闻稿中表示，经过两年多的治疗，每月和 EOM pegcetacoplan 均显示与假手术相比，GA 病变生长较基线有临床意义的减少。 在 DERBY：每月 19%，EOM 16%； 而在 OAKS：每月 22%，EOM 18%。
而消极的，令人困惑的方面是：
然而，该公司指出，在经过两年的治疗后，在衡量视觉功能的关键次要目标方面，pegcetacoplan 和假药物之间没有发现具有临床意义的差异。
但请注意，临床意义与统计学意义不同，后者更受 FDA 的关注。 然而，该数据最初不是美国 NDA 的一部分； 该公司原计划只向欧洲人展示这些数据。 然而，在 11 月初，该公司决定将这些数据纳入 NDA，这构成了一项重大修订，并将他们的 PDUFA 推迟到 2 月 26 日。
有趣的是，该公司最初非常有信心 12 个月和 18 个月的数据足以满足 NDA 的要求。 然而，它后来改变了主意，决定包括 24 个月的数据，实际上失去了优先审查的好处。 我相信这是因为早期的数据没有达到它为自己设定的降低病灶增长率的 20% 阈值。 18 个月的数据确实如此，但 24 个月的数据在较高端将该数字提高了一个百分点，并且总体上好于之前的数据。 我认为这导致了想法的改变； 尽管坦率地说，数据仍然“喜忧参半”，再次证明 GA 是一个难以破解的指标。
Apellis 是第一家接近 GA 批准监管程序的公司。 紧随其后 – 大约落后一年 – 是 IVERIC bio, Inc. (ISEE)，其 Zimura 刚刚完成了 3 期试验。 一些分析师认为该数据在疗效和安全性方面与 Apellis 相当。 NGM Biopharmaceuticals, Inc. (NGM) 也有一个针对 GA 的分子，正在进行 2 期注册试验，但产生的数据很差。 还有来自私人持有的 Alkeus Pharma 的 ALK-001。 一些分析师认为 Pegcetacoplan 在 GA 的销售额最高可达 20 亿美元。
金融
APLS 的市值为 59 亿美元，现金余额为 7.08 亿美元。 他们上个季度的收入仅为 2200 万美元，其中 1770 万美元来自 Empaveli，这有点让人望而却步。 2022 年第三季度的研发费用为 9520 万美元，而 G&A 费用为 7840 万美元。 按照这个速度，该公司似乎资金充足，并且有 4-5 个季度的现金跑道。 然而，我认为太多的现金会导致费用过高，如果监管过程中出现问题，这可能会变得不可持续。
底线
正如其他人所说，我同意，Apellis Pharmaceuticals, Inc. 目前正在接受估值，希望它能获得 GA 的批准。 考虑到未满足的需求，我毫不怀疑，获得批准的可能性很高。 然而，获批是一回事，商业化又是另一回事。 公司的估值也是考虑到很强的商业化，这里我比较疑惑。 他们的开支也告诉我，公司本身过于重视其批准和未来的重磅炸弹潜力。
诚然，Apellis Pharmaceuticals 有很多现金，但它的费用也太高了，与 empaveli 的收入相比，这简直是小巫见大巫。 因此，Apellis Pharmaceuticals, Inc. 让我担心它现在过度扩张和估值过高。 我会站在场边。
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