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安东尼奥·拉普阿诺 (Antonio Rapuano) 于 2021 年在意大利阿尔巴诺 (Albano) 接受了单克隆抗体输液治疗他的 COVID。这种输液在大流行期间一直是治疗 COVID 的有效方法，但医生现在发现，大多数单克隆抗体不再对 SARS 的新变种起作用——冠状病毒-2。
亚拉纳迪/路透社
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安东尼奥·拉普阿诺 (Antonio Rapuano) 于 2021 年在意大利阿尔巴诺 (Albano) 接受了单克隆抗体输液治疗他的 COVID。这种输液在大流行期间一直是治疗 COVID 的有效方法，但医生现在发现，大多数单克隆抗体不再对 SARS 的新变种起作用——冠状病毒-2。
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单克隆抗体曾经是 COVID-19 门诊治疗的明星。 自从它们于 2020 年首次面世以来——甚至在第一批疫苗出现之前——已经为美国患者提供了超过 350 万次工厂生产的蛋白质输液，以帮助降低住院风险。
但是一个接一个，不同的单克隆疗法已经失去了对冠状病毒新变种的疗效。 今年早些时候 Paxlovid 抗病毒药的兴起进一步削弱了它们的吸引力。
现在，新一波最能逃避免疫系统当前防御的 omicron 亚变体已经在美国占据主导地位。它们有望淘汰 bebtelovimab，这是最后一种抗冠状病毒的单克隆抗体治疗药物。 很快，它将加入 bamlanivimab、casirivimab、sotrovimab 和其他单克隆抗体的坟墓，这些单克隆抗体曾经针对过去的 COVID 毒株，直到它们被逃避保护的变体包抄。
美国国立卫生研究院艾滋病部主任、美国国立卫生研究院大流行病抗病毒项目负责人卡尔·迪芬巴赫说：“单克隆抗体曾经有过辉煌，就像 T 型飞机或双翼飞机一样，现在是时候继续前进了。 “
并非所有人都完全同意。 一些医生说，单克隆抗体对于治疗弱势群体仍然有用。
“有些严重免疫抑制的患者不太可能对病毒产生免疫反应，即使你用抗病毒药物治疗他们，”梅奥诊所移植科传染病专家 Raymund Razonable 博士说。 “由于缺乏基于抗体的疗法，这一群体将受到最严重的影响。”
更重要的是，正在进行新的研究以开发甚至可以抵抗新变体的新型单克隆抗体。
单克隆抗体的工作原理——以及它们面临的挑战
单克隆抗体疗法一直有一个主要弱点——它们很容易被新的 COVID 毒株击败。 这是他们工作方式中的一个缺陷。
单克隆抗体是实验室培养的蛋白质，可以补充您身体的免疫系统——对大多数人来说，免疫系统会自然产生抗体，随时寻找可能的威胁。
“你和我以及每个拥有正常免疫系统的人都在四处走动，可能有数万亿个完全不同的抗体分子在我们的血液中循环，”该杂志的化学家和博主 Derek Lowe 说 科学“我们每个人都有一套完全不同的组合。它们的数量比天上的星星还多。”
微小的 Y 形蛋白质以低浓度潜伏在血液中，“等待，等待，直到它们碰巧撞到它们粘得很好的东西，然后它们基本上找到了它们的灵魂伴侣，”Lowe 解释道。 这种“灵魂伴侣”是一种抗原——一种进入血液的异物，如细菌蛋白、病毒或花粉粒。
一旦单克隆抗体找到它的灵魂伴侣——就 COVID 而言，它是 SARS-CoV-2 病毒尖端的特定部分——它就会与抗原的表面结合。 然后，它向免疫系统发出信号，“嘿，我有一个活的，”Lowe 说。
最强大的抗体可以通过与病毒结合来阻止病毒的传播。 例如，“如果你有一种抗体粘附在病毒末端的刺突蛋白尖端——它紧紧粘附的事实就意味着病毒无法感染细胞，”Lowe 说。
迄今为止，刺突蛋白一直是所有针对该病毒的单克隆抗体治疗的目标。 但它一直是一个善变的灵魂伴侣，随着新的变体而变化，让单克隆抗体漂浮在血液中无处可去。
公司已停止将这些单克隆抗体推向市场。 联邦政府不再承诺大量购买它们，这对公司来说是一个风险更大的赌注。
“那里有抗体，但没有人有 2 亿美元来开发它，”Dieffenbach 说，他提到的成本包括生产抗体、进行试验以及获得美国食品和药物管理局的授权。 他说，一些公司认为不值得，因为产品可能会在几个月内过时。
需要明确的是，这些是用于门诊治疗的抗体治疗。 对于住院患者，有一种不同类型的单克隆抗体治疗仍然可行。 所谓的 Actemra 不易受病毒变异的影响，因为它针对的是人体对病毒的免疫反应，而不是病毒本身。
研究的新方向和潜在的卷土重来
单克隆抗体可能仍有希望。 政府机构的制药商和研究人员现在正在重新调整策略，寻找可以持续使用的单克隆抗体。
“最初，重点是，‘让我们找到最有效的抗体，’”NIH 抗体生物学部门负责人 Joshua Tan 说。 “现在，人们意识到我们需要找到可能不仅针对 [current version of the] 冠状病毒，但无论发生什么。”
美国国立卫生研究院抗体生物学部主任 Joshua Tan。
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在他位于马里兰州罗克维尔的实验室中，Tan 和与他一起工作的研究人员正在寻找针对病毒部分的抗体，这些部分在较大的冠状病毒家族中的几种不同病毒上保持不变。 “我们正在研究刺突蛋白的其他部分，这些部分可能更一致并且可能更难变异，”Tan 说。
为实现这一目标，Tan 实验室的研究人员正在从 COVID 康复患者的血液中提取免疫细胞，并向它们投掷覆盖有来自不同、较老的冠状病毒的刺突蛋白的微小塑料颗粒，以观察哪些细胞有反应。 “不是 [COVID] 变体，但 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS [etc.]”博士后研究员 Cherrelle Dacon 澄清道。“这是七种不同的冠状病毒，它们都会感染人类。”
对几种不同的冠状病毒起反应的免疫细胞正在制造抗体，这些抗体会与在它们之间保持相同的刺突蛋白的一部分结合。
这是一个艰苦的过程：分离单个免疫细胞，找到产生抗体以响应各种刺突蛋白的细胞——然后使用这些细胞产生更多抗体，他们可以放大、分析和测试这些抗体，以确定它们对病毒的影响实际上重新绑定到。 Tan 说，这个过程每个周期大约需要三到四个月。
Tan 说，好消息是他们发现了一些抗体可以吸附多种不同的冠状病毒。 他们在今年夏天早些时候发表了一些结果 科学.
右图：Tan 拿着准备加载免疫细胞的芯片，这些免疫细胞将被分类并针对不同的病毒进行测试。 左图：Beacon 的屏幕，这是一种分离单个免疫细胞的机器，因此研究人员可以测试哪些细胞对多种冠状病毒反应强烈。
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但研究人员遇到的问题是，他们发现的单克隆抗体并不那么有效。 Tan 说，似乎存在一种权衡——针对 COVID-19 的单克隆抗体的效果如何，以及它在病毒摆脱抗体靶标之前的持续时间。
打个比方：如果冠状病毒有人体部位（它没有），那么旧的、高效的单克隆抗体会直接击中病毒的刺突蛋白。 相比之下，Tan 发现的新单克隆抗体试图抓住它的腋窝。 “其中一个问题似乎是更难触及这些部分，”Tan 说，“什么是更广泛、更无力的 [antibodies] 需要的是刺突蛋白改变形状”以便他们抓住它。
Tan 正在努力寻找解决这种权衡的方法。 他说你可以潜在地修改抗体，改变它的一部分来增加它的效力——目前这个过程主要是理论上的，需要一些时间来解决。
因此，虽然 Tan 和其他研究人员致力于下一代单克隆抗体——能够很好地对抗所有类型的冠状病毒，甚至可能是未来的大流行性冠状病毒的抗体——但该国正在进入长期平静期，没有针对 SARS 优势毒株的单克隆抗体疗法-CoV-2。
“令人失望的是，你失去了一种非常好的药物，”Razonable 说。 “但你要专注于下一个选择。病毒会适应，我们也会根据现有的情况进行适应。”
幸运的是，随着 Tan 和其他人追求抗体的长期发展，还有其他治疗方法，如 Paxlovid 药丸和 remdesivir 输液，仍然对 COVID 有效。
抗体治疗的研究和快速发展开辟了超越 COVID 的可能性。 Dieffenbach 说：“它改进了用于癌症和免疫疾病的单克隆抗体的生产，”“由于从 SARS-CoV-2 中吸取了教训，未来生产单克隆抗体会更容易。这里没有浪费任何东西。”
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