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C心血管疾病是美国和世界各地的主要死亡原因。 尽管它几十年来一直位居榜首，但它并不总是致命疾病之王。 它的提升是由医学科学的两项最伟大的成功推动的。
“在 20 世纪之前，心脏病是一种不常见的死因，”维克森林大学医学院心脏病学教授迈克尔夏皮罗博士说。 结核病和痢疾等细菌感染以及天花和其他传染性病毒是常见的杀手。 “抗生素和疫苗改变了一切。”
一些专家认为，使用 CRISPR 技术进行基因编辑可能是医学科学的下一个重大突破——这一进步可以让人类突破由心脏病和其他常见杀手强加的寿命上限。 希望有一天，“CRISPR 技术可用于治疗许多疾病，例如神经系统疾病、癌症和心血管疾病，”塔夫茨大学基因编辑研究员兼生物医学工程教授 Qiaobing Xu 博士说。
也许这些应用中最诱人的是降低胆固醇，特别是“坏”的胆固醇：低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇。 “虽然胆固醇是无数生物过程中必不可少的分子，但如果血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平过高，胆固醇就会积聚在动脉壁上，形成称为斑块的充血性沉积物，”Shapiro 说。 这些斑块直接导致或促成多种形式的心血管疾病。 “作为一名专注于预防的心脏病专家，控制胆固醇是我工作的重要组成部分。”
虽然不良的饮食、压力、缺乏锻炼和其他生活方式因素会导致胆固醇问题，但遗传因素也起到一定作用。 一些调节血液中低密度脂蛋白胆固醇水平的基因似乎是 CRISPR 基因编辑技术的良好目标。 对非人类灵长类动物的研究已经发现，编辑胆固醇基因对于缓解心血管疾病似乎既安全又有效。 而且，今年早些时候，第一个人类接受了基因编辑以治疗高胆固醇。
低密度脂蛋白胆固醇的 CRISPR 和基因编辑技术正在迅速发展。 然而，一些主要障碍仍然存在，专家警告说可能会出现无法预料的风险。
胆固醇基因编辑科学
CRISPR 是成簇规律间隔的短回文重复序列的首字母缩写词。 这些是在某些类型的细菌中发现的 DNA 片段。 这些片段就像储存容器一样，用于存放从被击败的病毒病原体中切割下来的遗传物质片段。 细菌存储这些片段以增强它们对未来威胁的先天免疫力。
在过去十年中，研究人员已经弄清楚如何利用这些与 CRISPR 相关的生物过程来编辑包括人类在内的生物体的遗传物质。 “基因编辑涉及两部分，”徐说。 有一种核酸内切酶——一种酶——可以进行基因改变，还有一种指导 RNA 可以确保核酸内切酶仅作用于基因组的所需部分。 “你把这两部分放在一起，你就可以修改基因组，”他说。
有时第三部分是必要的：正如 Xu 所说，某些形式的基因编辑是在离体或体外完成的。 相关细胞在实验室中被移除并进行基因改造。 然后将它们放回同一个人体内，以便它们可以繁殖并取代旧的未经编辑的细胞类型。 例如，这种离体过程可用于改变血细胞的遗传物质，并已被用于治疗镰状细胞病等疾病。
但第二种更复杂的基因编辑方法涉及在体内改变一个人的遗传物质。 当无法移除相关材料时（例如，当它位于器官中时），这是必要的。 在这些情况下，需要运载工具将注射的 CRISPR 技术安全地运送到人体内的正确位置。 Xu 是一个团队的成员，该团队于 2021 年在 美国国家科学院院刊. 该研究确定了一种特定类型的脂质纳米颗粒，它可以将 CRISPR 基因编辑材料专门携带到肝脏，而肝脏是解决胆固醇问题所需的修饰部位。
编辑遗传物质的能力只有在您确定了直接导致健康问题发展的 DNA 序列或突变时才有用。 就低密度脂蛋白胆固醇而言，研究人员认为他们已经确定了两个这样的目标。 这些发现涉及巧妙的推论，这会让夏洛克·福尔摩斯感到自豪。
“大约 20 年前，法国有一个研究小组正在研究一些法国家庭，这些家庭有一种相对常见的遗传病，称为家族性高胆固醇血症或 FH，”夏皮罗说。 患有 FH 的人从出生起就具有异常高水平的低密度脂蛋白胆固醇，因此，过早患心血管疾病的风险很高。 然而，法国亲属在已知的 FH 基因中没有任何突变。 法国研究人员与加拿大蒙特利尔的另一个团队合作，在这个家族中发现了一个特定的问题突变。 该突变导致一种称为 PCSK9 的蛋白质与通常有助于从血液中去除低密度脂蛋白胆固醇的受体结合。 “绝大多数时候，突变会使基因编码的蛋白质效率降低，这被称为功能丧失突变，”他说。 “但在这个法国亲属中，结果证明 PCSK9 基因突变是一种功能获得性突变。”
由于此类突变并不常见，研究这项工作的研究人员推测，有些人可能天生就有相反的情况——即 PCSK9 基因的功能丧失突变。 从理论上讲，这种突变会降低血液胆固醇和心血管疾病的水平。 “他们在大量人群中寻找这一点，果然，他们发现了一种自然发生的功能丧失突变，可以降低低密度脂蛋白胆固醇，使人们几乎对动脉粥样硬化免疫，”夏皮罗说。
PCSK9 基因和该蛋白在高胆固醇血症中的作用的发现导致了 PCSK9 抑制剂的开发，这是一类旨在限制 PCSK9 活性的胆固醇药物。 但这一发现也为 CRISPR 基因编辑疗法提供了一个完美的靶点。 这是一种自然发生的突变，可以降低低密度脂蛋白胆固醇。 同样重要的是，这种突变与任何已知的健康问题无关。 所有这些都表明，使用 CRISPR 技术进行此类修改可能既安全又有效。 “研究人员通过 PCSK9 基因看到了这一切，并开始说是的，CRISPR 疗法是有意义的，”他说。
包括 Xu 在内的研究人员已经确定了第二个基因——Angptl3——它在调节血液中胆固醇和甘油三酯水平方面发挥着重要作用。 “如果我们能够同时抑制这两种蛋白质——PCSK9 和 Angptl3——应该会降低血浆中的脂质和胆固醇水平，从而降低患心血管疾病的风险，”Xu 说。
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潜在的陷阱
迄今为止，对 CRISPR 及其降胆固醇基因靶点的研究堪称革命性的。 大多数观察家都为这项科学鼓掌，并对它的可能性表示热情。 但大多数人也用现实主义和一些担忧来缓和他们的热情。
贝勒医学院心脏病学和心血管研究主任克里斯蒂·巴兰坦 (Christie Ballantyne) 博士说：“其中一个重大挑战是证明在人体中的安全性和特异性。” “你说的是对某人的 DNA 进行永久性改变，人们担心任何负面影响可能需要很长时间才能显现出来。”
最初的临床试验（包括那些已经计划或正在进行的试验）将包括患有严重遗传性胆固醇疾病的人——在这些情况下，基因编辑疗法的利弊明显。 然而，最大的希望是，这种治疗最终可以作为一种预防措施进行——在有人在胆固醇水平升高的情况下生活数年或数十年之前。 这意味着进入一个相对健康的人体内，并对他们 DNA 的特定部分进行微调。 从本质上讲，这就像扑灭可能会蔓延但尚未蔓延的小火。 任何时候你玩火，都有可能有人被烧伤。 “你需要专门沉默一些基因而不是其他基因，这并不容易，”徐说。 “需要谨慎，人们的担忧是有道理的。”
即使所有有前途的研究都成功了并且疗法有效，仍有理由质疑它会被广泛接受。
“我们已经有了一些非常有效的靶向 PCSK9 的单克隆抗体疗法，”Ballantyne 说。 他汀类药物多年来一直是中度或重度胆固醇问题患者的首选治疗药物，也被证明既安全又有效。 它们也很便宜。 （Shapiro 提倡更广泛地使用他汀类药物。“关于他汀类药物有很多错误信息，”他说。“虽然它们会导致少数患者出现令人讨厌的副作用，例如肌肉酸痛和疼痛，但它们是最常见的副作用之一经过仔细检查的药物，结果证明它们非常安全。”）
“假设你 40 岁，你的胆固醇非常高，你的选择是在数十万用户的研究支持的他汀类药物或基因编辑之间做出选择，这将永久改变你肝脏中的某些东西，”Ballantyne 说。 “我认为大多数人都会选择他汀类药物。”
另一方面，我们今天使用的降胆固醇药物的最大问题之一是，尽管它们有效，但有些人不会服用。 “我什至不能让一些心脏病发作的人继续服用他汀类药物，”夏皮罗说。 “大约 50% 的用户在一年内停止服用，五年后，只有大约 5% 的用户仍在服用。”
服药依从性差的问题是整个医学领域普遍存在且棘手的问题。 有理由相信，如果人们相信它的安全性，那么与在他们的余生中每天服用一粒药相比，一次性基因编辑治疗将非常有吸引力。
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为什么 CRISPR 哪儿也去不了
几乎所有专家都表示，基因编辑疗法很可能会继续存在。 “这是一门伟大的科学，我认为这项技术将会实现，”Ballantyne 说。
他回忆说，当他在医学院读书时，单克隆抗体疗法是炙手可热的新事物。 当时它有很多反对者，但他们早就沉默了。 “这花了几十年的时间，一路上也有问题，但现在到处都是。” 他认为基因编辑很可能会遵循类似的路径。
然而，Ballantyne 表示，与其他一些医学疾病相比，胆固醇可能更能抵抗基于 CRISPR 的治疗。 “如果某人患有致命的遗传病而没有接受治疗，那么这是一个更直接的风险收益计算，”他说。 “对于胆固醇，我认为这可能不是那么容易实现的目标。”
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