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牧歌制药 (纳斯达克代码：MDGL) 是一个值得研究的伟大投机性生物技术游戏。 那是因为它有一个主要催化剂，预计在 2022 年底之前。这涉及从正在进行的阶段发布结果 3 项名为 MAESTRO-NASH 的研究，该研究在活检证实的 NASH 患者中使用瑞美替罗。 这项后期研究的结果有望在 2022 年第四季度发布。该试验存在重大风险，但我想指出的是，第二阶段 3 研究为使用用于 NASH 的 resmetirom，称为 MAESTRO-NAFLD-1。 我认为 Madrigal Pharmaceuticals 有另一项这样的后期研究是一件好事，因为它让我们得以一窥甲状腺激素受体 β 激动剂的作用机制。 不仅如此，还有第三项后期研究，称为 MAESTRO-NASH 结果。 这是一项扩展研究，有可能支持瑞美替罗完全批准用于非肝硬化 NASH 患者，有可能加快完全批准的时间表。 它还可以作为扩大瑞美替罗标签的一种手段，以包括代偿期肝硬化的 NASH 患者。
推动潜在 FDA 批准的重要 NASH 研究
正如我在上面直接指出的， 大师-纳什 将于 2022 年第四季度发布数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，使用瑞美替罗治疗肝活检证实的 NASH 患者。 根据完成的活检，预计将招募多达 900 名 NASH 患者。 患者按 1:1:1 随机分配接受以下剂量：
- 80 毫克，每日一次瑞斯美替罗
- 100 毫克，每日一次瑞斯美替罗
- 每日一次安慰剂
经过大约 52 周的治疗后，这些患者将进行第二次活检。 双重主要替代终点如下：
- NAS 降低 ≥ 2 分的 NASH 分辨率（NAFLD 活动评分）
- 纤维化没有恶化或纤维化减少 1 分且 NASH 没有恶化
我认为最需要注意的是，这些替代主要终点中的任何一个都可以实现，以使该试验取得成功。 Resmetirom 的概念证明 已在之前的 3 期 MAESTRO NAFLD-1 研究中建立. 次要终点在 MRI-PDFF 方面具有统计学意义。 在较高剂量的 100 mg 组中，近一半的患者 PDFF（质子密度脂肪分数）降低了 50%。 瑞美替罗的风险在于，重要的是看看它是否可以减少肝脏脂肪，这将转化为 MAESTRO-NASH 研究即将于 2022 年第四季度发布的 NASH 结果中改善的肝脏活检数据。
只要两个主要替代终点中的任何一个都满足最终活检，那么它将允许 Madrigal Pharmaceuticals 根据可能的 H 子部分提交给 FDA 申请 FDA 加速批准瑞美替罗用于这种非肝硬化 NASH 人群。 需要满足的两个替代主要终点之一是：
- NASH 消退，NAS（NASH 活动评分）至少降低 2 分，并且纤维化没有恶化
- 或纤维化减少 1 分且 NASH 没有恶化
需要注意的是，这只会让 Madrigal Pharmaceuticals 获得加速批准。 为了将瑞斯米替罗从加速批准转变为完全批准，它必须最终在 MAESTRO-NASH 结果研究中取得成功。 但是，如果这项后期研究成功，它也将取得另一个积极的发展。 也就是说，这将使生物技术公司扩大瑞美替罗的标签，以治疗补偿良好的 NASH 肝硬化患者。 在 2022 年第四季度 MAESTRO-NASH 研究的 2022 年第四季度读数之前，有一个更接近的催化剂值得期待。 预计来自 MAESTRO-NAFLD-1 该研究将于 2022 年 11 月在即将举行的 AASLD 肝脏会议上发布。这可能包括该 3 期研究已经发布的先前数据，以及随着对患者进行较长时间评估的更新数据。 最后，还有另一种生物技术，其名称为 维京疗法 (VKTX)，它有一种称为 VK2809 的药物，它使用与瑞美替罗类似的作用机制。 它目前正在运行 称为 VOYAGE 的 2b 期研究，它正在治疗患有 NASH 和纤维化的患者。 它预计将在 2022 年第四季度完成这项研究的注册，并应在 2023 年上半年出结果。我的观点是，如果瑞美替隆在 Madrigal Pharmaceuticals 的 MAESTRO-NASH 研究中取得成功，那对 Viking 也将是积极的治疗也是如此，因为它具有具有相似作用机制的药物。 Viking 的主要缺点是它仍然落后于 Madrigal 数年，因为在完成第 2b 阶段后仍需要进行第 3 阶段研究。 当然，前提是它在这项中期研究的主要终点方面取得了成功。
金融
根据 10-Q SEC 备案，截至 2022 年 6 月 30 日，Madrigal Pharmaceuticals 的现金、现金等价物和有价证券为 2.118 亿美元。目前手头现金的原因是该公司多年来通过股权融资和其他措施筹集现金。 此外，这也是因为它根据今年的交易获得了一笔贷款。 也就是说，公司 与 Hercules Capital, Inc. 签订了贷款和担保协议。 和其他几家银行和金融机构在 2022 年 5 月。它允许总计高达 2.5 亿美元的定期贷款，分四批提供。 第一批 5,000 万美元是在交易结束时提取的，其余的部分取决于所达到的特定里程碑。 它们如下：
- 第二批 5000 万美元——在 2022 年第四季度取得 MAESTRO-NASH 研究的第三阶段结果
- 第三批 7500 万美元——瑞美替罗获得 FDA 批准用于 NASH
- Hercules 自行决定的第四笔 7500 万美元
尽管这些已经到位，但 Madrigal 指出，它认为自 10-Q SEC 备案文件发布以来，它有足够的现金来为其过去一年的运营提供资金。 它还表示，它可能会使用其他方式筹集现金，例如使用债务或股权融资。 另一种可能性是，它是否可以与瑞美替罗建立合作伙伴关系，以治疗 NASH 患者。
业务风险
在投资 Madrigal Pharmaceuticals 之前，投资者应注意几个风险。 最大的风险将是关于即将到来的 2022 年第四季度 MAESTRO-NASH 数据读数。 如果两个替代主要终点均未得到满足，那么这将不允许公司继续向 FDA 提交新药申请（ NDA ），以获得瑞美替罗用于非肝硬化 NASH 患者的监管批准。 第二个需要考虑的风险是与 FDA 审查有关。 如果在 MAESTRO-NASH 研究中满足两个主要替代终点之一，则不能保证 Madrigal 将获得 FDA 对瑞美替罗的加速批准。 需要考虑的第三个风险是，即使它通过了研究完成和瑞美替隆的 FDA 加速批准，它也必须成功完成 MAESTRO-NASH 结果研究 之后将药物转化为 FDA 的完全批准。 第四个需要考虑的风险是在即将到来的 MAESTRO-NAFLD 研究中发布更新的结果。 11 月 AASLD 肝脏会议. 无法保证将在本次医学会议上展示的这些更新结果最终会是积极的。 最后要考虑的风险将与财务有关。 这是因为自 10-Q SEC 备案之日起，它只有足够的现金用于过去一年，这意味着它可能不得不采取额外措施来筹集现金。 不仅如此，与 Hercules Capital 开发的定期贷款还依赖于某些里程碑的实现。 如果没有达到这些里程碑，那么 Madrigal 将无权收到上述这些部分。 在这种情况下，它必须寻找其他方式来筹集现金，如债务或股权融资。
结论
最后的结论是，Madrigal Pharmaceuticals 是一家值得研究的投机性生物技术公司。 它有两个即将到来的催化剂供投资者期待。 第一个催化剂将是即将在 2022 年 11 月 4 日至 8 日的 AASLD 肝脏会议上使用瑞美替罗治疗 NASH 患者的 MAESTRO-NAFLD-1 研究的更新数据。第二个催化剂将是 3 期 MAESTRO-的主要结果NASH 研究使用瑞美替罗治疗 NASH 患者。 然而，这将成为更重要的催化剂，因为它将决定 Madrigal 是否能够为该患者群体申请 FDA 加速批准瑞美替罗。 这项研究也很重要，因为它将查看肝活检数据，这将真正显示这种药物是否真的有效治疗这些患者。 在 MAESTRO-NAFLD-1 研究中，通过在 NASH 中使用瑞美替罗建立了概念证明，加上预计在 2022 年底之前出现的两种催化剂，这就是为什么我认为 Madrigal Pharmaceuticals 是一个值得研究的伟大投机生物技术公司的原因.
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